La médecine nucléaire thérapeutique ou radiothérapie interne vectorisée (RIV) connait un nouvel essor avec le développement de nouveaux radiopharmaceutiques comme le 177Lu-PSMA pour le traitement du cancer de la prostate métastatique. Les émetteurs alpha constituent actuellement une piste intéressante du fait que leurs propriétés leur confèrent une plus grande cytotoxicité pour les cellules tumorales, tout en limitant l’irradiation des tissus sains. La découverte de l’expression de l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) au niveau de la néovascularisation de nombreuses tumeurs comme celles du Cancer du Sein Triple Négatif (CSTN) a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Une évaluation in vitro des effets radiobiologiques du 177Lu-PSMA sur les cellules endothéliales et tumorales permettrait d’améliorer notre compréhension des réponses induites par le traitement in vivo. Une étude de la cinétique d’apparition des effets radiobiologiques et de leur localisation au niveau cellulaire, couplée avec une évaluation de la distribution spatiale de la dose à l’échelle cellulaire et subcellulaire, serait précieuse pour l’optimisation du protocole thérapeutique.

L’objectif de la thèse est la modélisation et l’étude de la réponse biologique des cellules tumorales suite à une RIV 177Lu et 225Ac au PSMA en fonction de la localisation de la cible (PSMA exprimé ou non à la surface des cellules tumorales) sur des modèles de culture cellulaire 2D.

Les travaux de thèse apporteront des améliorations aux outils existants pour une application à la RIV et se focaliseront sur la vérification des modèles développés :

Développement de géométries cellulaires

La première étape de la thèse consistera à améliorer les modèles géométriques cellulaires existants dans la modélisation actuelle pour y inclure d’autres organelles jusqu’alors non représentées. Les noyaux des cellules étudiées au cours de la thèse seront générés avec le logiciel DNAFabric du LDRI [1]. Ensuite, un modèle de membrane cellulaire sera inclus dans un premier temps. Ensuite, l’imagerie confocale permettra de dériver un modèle géométrique réaliste par utilisation de « fantômes MESH » pour les noyaux et les mitochondries. Cette étape se terminera par le calcul du dépôt d’énergie à ces structures ainsi que la quantité de différents radicaux atteignant ces géométries pour différentes localisations du radiopharmaceutique (177Lu et 225Ac).

Intégration dans la modélisation des spécificités de la RIV

La deuxième étape de la thèse consistera à apporter les méthodes pour adapter la modélisation actuelle spécifique à la radiothérapie externe (RTE) aux caractéristiques de la RIV. L’aspect principal sera de gérer le calcul de dommages à l’ADN en considérant l’irradiation continue due à la présence du radiopharmaceutique qui induit la concomitance de la formation des dommages à l’ADN avec la réparation de ces mêmes dommages. Une étude détaillée des modèles de réparation disponibles sera nécessaire pour travailler sur le plus adapté à la RIV et aux mesures réalisées dans le cadre de ce travail pour la validation de la simulation. Des échanges avec les auteurs de modèles existants avec lesquels le LDRI collabore déjà aideront le choix du modèle de réparation.

Participation aux expérimentations

L’étudiant sera formé aux techniques biologiques (culture cellulaire, immunohistofluorescence, imagerie confocale et traitement radioactif) permettant la validation biologique des simulations réalisées. L’ensemble des expérimentations cellulaires se déroulera au sein du laboratoire UMR1240 INSERM à Clermont-Ferrand.

Ajustement des modèles avec les résultats expérimentaux et modélisation de la réponse biologique

Une fois les outils de simulation mis en place, la thèse se concentrera sur la vérification des résultats simulés par comparaison aux données expérimentales, en particulier en ce qui concerne les dommages au noyau (γ-H2AX, 53BP1). Les ajustements seront réalisés sur la méthode de calcul proposée au point précédent. Enfin, les possibilités de développement d’autres modèles pour simuler les dommages au cytoplasme et à la membrane observés dans le cadre expérimental seront également étudiés.

[1] Meylan, Sylvain & Vimont, U. & Incerti, S. & Clairand, Isabelle & Villagrasa, C.. (2016). Geant4-DNA simulations using complex DNA geometries generated by the DnaFabric tool. Computer Physics Communications. 204. 10.1016/j.cpc.2016.02.01

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