Dans un contexte géopolitique international marqué par une augmentation des risques d'exposition aux rayonnements ionisants, (accidentels ou malveillants), il est nécessaire de disposer d'un traitement des brûlures radiologiques adaptable à un grand nombre de patients. L'efficacité thérapeutique d'une injection de cellules souches mésenchymateuses (CSM) combinée à la chirurgie dans le traitement des brûlures radiologiques cutanées sévères a été démontrée. Néanmoins, ce traitement est difficilement applicable en grand nombre.

Or, l'effet bénéfique des CSM est principalement attribué à leur forte activité sécrétoire, favorisant notamment la production de vésicules extracellulaires (VE) en particulier les exosomes. Et nous avons démontré, à l'aide d'un modèle préclinique, l'effet bénéfique des VE sur la néovascularisation et la cicatrisation des lésions radio-induites établies. Comme ces vésicules présentent l'avantage de pouvoir être stockées et donc administrées rapidement, leur utilisation pourrait pallier les limites des cellules souches mésenchymateuses, notamment le temps nécessaire à leur culture et les anomalies génétiques associées à leur manipulation.

Par ailleurs, l'exposition des muscles à des doses élevées d'irradiation peut entraîner, plusieurs mois après, une dégénérescence sévère, accompagnée de fibrose voire de nécrose. Il est donc important de développer des stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement ce compartiment.

La première partie du sujet de thèse proposé a pour objectif d'exploiter une stratégie thérapeutique innovante sur un modèle d'irradiation localisée chez la souris, combinant l'administration d'exosomes et de facteurs de croissance, tels que l'interleukine-2 (IL-2) pour 1) stimuler les vaisseaux sanguins responsables d'une amélioration de la cicatrisation cutanée et 2) promouvoir la régénération musculaire. Une analyse des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents sera réalisée, accompagnée d'une évaluation fonctionnelle de l'activité musculaire.

Parallèlement, l'identification et l'utilisation de biomarqueurs associés aux lésions radio-induites sont essentielles pour une prise en charge médicale optimisée, permettant d'évaluer la réponse des patients aux traitements. Dans ce but, les VE naturellement présentes (exosomes et aussi microvésicules) suscitent un intérêt croissant comme biomarqueurs. Leur capacité à transmettre des informations biologiques en fait des outils prometteurs pour personnaliser les traitements et améliorer le suivi des patients.

Dans un second temps, le projet de thèse sera consacré à l'identification de nouveaux biomarqueurs circulants permettant de suivre les lésions radio-induites à travers l'analyse des VE, en particulier des microparticules et des exosomes. Dans le même modèle de lésions localisées chez la souris, des prélèvements de sang seront réalisés à différents temps afin de tester et renforcer le potentiel prédictif, pronostic, et de suivi thérapeutique des signatures spécifiques des lésions causées par les rayonnements ionisants. L'efficacité thérapeutique sera évaluée par les variations de ces biomarqueurs, afin d'adapter le traitement en fonction de la réponse observée.

Calendrier

Le projet sera structuré en plusieurs phases, dont certaines seront conduites en parallèle afin d'optimiser la progression scientifique et d'assurer une avancée efficace au cours de la thèse.
1. Évaluation de l'efficacité thérapeutique des VE-CSM + IL-2 : 18 mois
2. Évaluation du potentiel thérapeutique au niveau fonctionnel : 6 mois
3. Analyse des mécanismes cellulaires et moléculaires d'interaction entre les cellules inflammatoires (DC, LT, Treg) et les EV-MSC : 6 mois
4. Identification de biomarqueurs circulants de suivi des atteintes musculo-cutanées et de l'efficacité thérapeutique : 18 mois

Publications de référence

Loinard C, Ribault A, Lhomme B, Benderitter M, Flamant S, Paul S, Dubois V, Lai RC, Lim SK, Tamarat R. HuMSC-EV induce monocyte/macrophage mobilization to orchestrate neovascularization in wound healing process following radiation injury. Cell Death Discov. 2023

Stéphane Flamant , Radia Tamarat .Extracellular Vesicles and Vascular Injury: New Insights for Radiation Exposure. Radiat Res, 2016

Grinberg-Bleyer, Y., et al. IL-2 reverses established type 1 diabetes in NOD mice by a local effect on pancreatic regulatory T cells. The Journal of experimental medicine 2010

Le ou la candidat(e) sera titulaire d'un Master de science et devra posséder des connaissances en physiopathologie et en biologie moléculaire. La connaissance concernant les rudiments à la cytométrie serait un plus. Les formations envisagées sont la formation en expérimentation animale qui pourrait être complétée par la formation en chirurgie animale. Une formation pour la cytométrie si l'étudiant n'as pas utilisée cette technique

La diversité est une des composantes de la politique RSE, RH et Qualité de Vie au Travail à l’ASNR. Nous accordons la même considération à toutes les candidatures, sans discrimination, pour inclure tous les talents.

Quelles que soient les différences, nous souhaitons attirer, intégrer et fidéliser nos candidats et nos collaborateurs au sein d’un environnement de travail inclusif.

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